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鲍曼不动杆菌（Acinetobacterbaumannii）是一种平凡存在的革兰阴性条目致病菌，可引起多种感染性疾病，已成为公共界限内病院感染的首要病原体之一[1-2]。跟着抗菌药物在临床的平凡诓骗，鲍曼不动杆菌的耐药性日益严重，尤其对碳青霉烯类药物的耐药率赶快高涨，在部分病院ICU致使高达94.0%[3-6]。2024年，宇宙卫生组织将耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（CRAB）列为一级“危险”耐药菌，亟需确立新式抗菌药物并制定有用的防控政策以支吾其传播与感染。
现在，黏菌素（COL）和替加环素（TGC）被视为诊治CRAB感染的主要药物，但单药诊治存在疗效有限、高剂量使用时毒反作用显耀等问题，且单药耐药菌株的络续出现进一步法例了临床抗菌药物的弃取[7-8]。猜想标明，多药调和诊治不仅可减速耐药进度，还能延迟现存抗菌药物的临床使用周期[9]。部分调和用药决策在体外药敏执行中确认出协同或相加作用，为改善CRAB感染预后提供了更多可能[10-11]。
本猜想选拔棋盘稀释法，评估以COL和TGC为基础，折柳与亚胺培南（IPM）、阿米卡星（AMK）、头孢哌酮-舒巴坦（CSL）调和使用，评估其对临床分离CRAB菌株的体外抗菌效用，并联接部分抑菌浓度指数（FICI）分析药物间的互相作用，旨在筛选具有协同后劲的调和决策，为临床CRAB感染的精确诊治提供循证医学凭证。
张开剩余86%1 材料与设施
1.1 材料
总结性收罗2023年6—12月南京医科大学附庸淮安第一病院临床样天职离的非重迭CRAB菌株（患者初度分离株）。
本猜想已通过南京医科大学附庸淮安第一病院伦理委员会审批（审批号：KY-2024-367-01），并豁免患者知情答应。
1.2 设施
1.2.1 菌种自便
选拔VITEK基质援助激光解吸电离遨游技术质谱仪（MALDI-TOF MS）对统统菌株进行鲍曼不动杆菌自便。
1.2.2 体外抗菌药物敏锐性执行
选拔VITEK 2 compact全自动微生物自便及药敏分析仪（法国Bio-Merieux）及对应的革兰阴性菌药敏检测卡（AST-N335）进行菌株复核自便及最低抑菌浓度（MIC）测定。药敏终结依据好意思国临床和实验室模范协会（CLSI）M100-S34（2024版）模范[12]进行判读。
对CLSI未提供折点的药物，参照仪器阐扬书进行判读。其中，TGC的敏锐性判读选拔好意思国食物药品监督经管局（FDA）及国度药品监督经管局（NMPA）的保举模范：MIC≤2 mg/L为敏锐，=4 mg/L为中介，≥8 mg/L为耐药。鉴于自动化系统对TGC药敏终结可能存在偏差，本猜想依据国内大家共鸣，对敏锐终结给以经受，对中介或耐药终结选拔浓度梯度扩散法（Etest法）进行复核考证[13]。
1.2.3 棋盘稀释法体外调和药敏执行
选拔微量肉汤棋盘稀释法进行体外调和药敏执行。自行联想调和药敏板版型，以COL和TGC为基础药物，折柳与IPM、AMK和CSL进行调和。药物浓度界限折柳为TGC（0.03～32 mg/L）、COL（0.03～32 mg/L）、IPM（0.06～16 mg/L）、AMK（0.12～32 mg/L）、CSL（0.25～64 mg/L）。统统浓度均遮盖并超出其各自的临床耐药折点，以确保准确野心FICI。
1.2.4 调和效用评估
准确纪录两种药物单用时的MIC（记为 MICa单药和MICb单药）以及在调和用药条目下两种药物的MIC（记为 MICa调和和MICb调和）。根据棋盘稀释板中未见细菌滋长的最低药物浓度，野心每行列FICI，以评估药物调和效用。若药物的MIC值低于检测界限下限，则以其下限值进行野心；若高于检测界限上限，则以其上限值进行野心。FICI的野心公式：FICI=(MICa调和/MICa单药)+(MICb调和/MICb单药)，取FICI最小值所对应的药物浓度算作调和MIC值。调和效用评估模范：FICI≤0.5为协同作用，0.5＜FICI≤1为相加作用，1＜FICI≤2为无关作用，FICI＞2为拮抗作用[14]。
1.3 统计学处理
选拔 Excel和SPSS 27.0 软件进行统计学分析。分类变量以频数或百分数暗示，组间比拟选拔χ2考试或 Fisher 精确概率法。双侧考试， 以P＜0.05为相反具有统计学真理。
2 终结
2.1菌株耐药情况
经MALDI-TOF MS自便，本院皆集分离的48株CRAB菌株均为鲍曼不动杆菌菌株，置信度均为99.9%，即自便种水平真确。药敏执行终结涌现，统统菌株对常用抗菌药物呈现高水平耐药，未发现对COL耐药的菌株（表1）。
表1 48株耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌的药物敏锐性分析
2.2黏菌素和替加环素的单药MIC漫衍
48株CRAB菌株均对COL敏锐，对TGC的耐药率为29.2%（14/48），该药敏终结与表1中的单药药敏终结基本一致（图1）。
图1 黏菌素(A)和替加环素(B)的单药MIC漫衍
MIC：同表1；绿色、黄色、红色折柳代表敏锐、中介、耐药
2.3 6种调和用药决策的体外抗菌效用
6种调和用药决策对48株CRAB菌株的MIC值（MIC界限、MIC50、MIC90）均较单用时裁汰（表2）。
表2 6种调和用药决策对48株耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌的体外抗菌效用
调和效应评价涌现，以COL为基础的调和决策均确认出素雅的协同或相加作用，其中COL+IPM组的协同作用率最高（83.3%），COL+AMK组和COL+CSL组主要确觉得相加作用（相加作用率折柳为66.7%和70.8%）；以TGC为基础的调和决策则主要确觉得相加或无关作用，其中TGC+CSL组的相加作用率最高（75.0%），TGC+AMK组的无关作用率最高（70.8%）；6种调和决策均未不雅察到拮抗作用（表3）。
表3 6种调和用药决策对48株耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌的抗菌效用评价［n（%）］
进一步分析标明，COL+IPM组与其他调和决策的抗菌效用存在显耀相反（χ2=110.064，P＜0.001），其协同作用率显耀高于其他5种调和决策的举座水平（83.3%比12.5%, P＜0.001）以及以COL为基础的其他决策（83.3%比31.3%, P＜ 0.001），相加作用率显耀低于其他5种调和决策组（16.7%比58.7%，P＜ 0.001）和以COL为基础的其他决策（16.7%比68.7%，P＜0.001)；此外，在统统以COL为基础的调和决策中均未发现无关作用（表4）。
表4 COL+IPM组与非COL+IPM组的抗菌效用比拟［n(%)］
48株CRAB菌株对6种药物组合的单药MIC、调和MIC及相应的FICI值详见附表1。
3 扣问
CRAB的耐药机制复杂千般，现存猜想将其核神思制归纳为以下六类：
①碳青霉烯酶的产生；
②外排系统活性上调；
③膜通说念卵白抒发减少或功能缺失；
④药物靶点结构变异；
⑤生物膜变成；
⑥可挪动遗传元件介导的耐药基因水平更始[6,15-17]。
本猜想发现，纳入猜想的48株CRAB菌株举座耐药情况严重，敌人孢他啶、β-内酰胺酶扼制剂复合制剂及氨基糖苷类药物的耐药率均＞80%，仅对米诺环素和TGC的耐药率较低（折柳为6.3%和27.1%）。
算作诊治CRAB感染的首要药物之一，COL因其肾毒性及神经毒性等不良反映，在临床单药诓骗中受限[18]。可是，当COL与其他药物调和使用时，不仅可减少单药剂量，裁汰其毒性作用，还可通过协同或相加作用增强对COL异质性耐药鲍曼不动杆菌的抗菌活性[19]。现在，调和用药决策在疗效踏实性和耐药适度方面均优于单药。2024年好意思国感染病学会（IDSA）指南提倡多黏菌素B或高剂量TGC与至少1种其他药物调和用于诊治中重度CRAB感染[20-21]。
本猜想发现，以COL为基础的调和用药决策均确认出素雅的协同或相加作用，这与多项体外调和药敏猜想终结一致。海外猜想报说念，COL折柳与CSL或碳青霉烯类药物联用，在体外及临床诓骗中均涌现出显耀的协同效应[22-23]。苏爱好意思等[24]亦发现，COL与CSL的协同作用率达92.0%，与IPM调和的协同作用率为64.0%。本猜想涌现，COL+IPM组的协同作用率最高（83.3%），且二者联用后MIC50和MIC90均显耀裁汰，其协同效用优于其他组合，领导该调和决策尤其适用于腹地区及具有雷同耐药谱地区的CRAB感染诊治。其机制可能与COL算作脂肽类抗菌药物，可蹂躏细菌外膜脂多糖结构、增强其他抗菌药物渗入性关联[11,20,25]，使正本难以干预菌体的药物更易到达作用靶点。此外，菌株的地域相反性也可能是导致调和效用不一致的原因之一[24,26]。
TGC算作米诺环素的繁衍物，除可逆性联接30S核糖体亚基、扼制细菌卵白质合成外，还粗略有用藏匿四环素类药物的耐药机制（如外排泵及核糖体保护卵白作用）[27]。既往猜想标明，在对TGC敏锐的CRAB菌株中，其与AMK联用的协同作用率可达47.7%[28]。胡永煜等[29]猜想发现，TGC与CSL联用对CRAB的相加作用率高于协同作用率（49.0%比4.0%）。可是在本猜想中，以TGC为基础的调和用药决策未不雅察到协同效应，多确觉得相加作用（相加作用率为29.2%~75.0%）。分析原因可能与本猜想纳入的CRAB菌株对TGC的基线MIC水平较高关联（MIC50和MIC90折柳为2 mg/L和8 mg/L），较高的驱动MIC值一定程度上法例了TGC与其他抗菌药物产生更强协同效应的后劲。
本猜想仍存在以下局限性：（1）实验仅检测了体外药物联用表型，其终结不周全都等同于临床骨子疗效；（2）刻下评估的药物组合限于临床最常用抗菌药物类别，未能涵盖新式抗菌药物。改日猜想应防备开展前瞻性临床执行，通过动物模子或临床病例对照猜想考证COL与TGC调和决策在体内的有用性；同期，应进一步探索含新式抗菌药物或新靶点扼制剂的调和决策（如舒巴坦-度洛巴坦+COL、依拉环素+IPM、依拉环素+COL等）对CRAB的抗菌效用，并深切融会COL与IPM协同作用的具体分子机制。
（本文剪辑：李慧文）
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